Alexis Carrel (1873-1944), emigrante francés, continuó el trabajo que había iniciado en su laboratorio de Lyon, junto a C. Guthrie, en el laboratorio de fisiología Hull de la Universidad de Chicago; un método que tenía por objeto suturar los vasos sanguíneos, llegando a realizar una serie de extraordinarios experimentos para aquella época, el Trasplante de Organos. 

La finalidad de estos trabajos consistió en perfeccionar la técnica quirúrgica que dió como resultado el poder realizar un trasplante cardíaco heterotópico, al suturar los grandes vasos de un corazón donante a la carótida y yugular del perro receptor; el corazón permaneció latiendo durante varias horas. Estos trabajos le valieron el Premio Nobel de Medicina en 1912. El continuó su trabajo en el Instituo Rockefeller y fue capaz de describir la problemática surgida, desde el punto de vista biológico, sin llegar a establecer conclusiones, intuyendo que algún día se podría llegar a realizar como rutina el trasplante de órganos.  

Gibbon Jr     

El trasplante ortotópico cardíaco no pudo ser realizado sin la contribución importantísima, y que en nuestra opinión hubiera merecido el galardón del Premio Nobel, del desarrollo de la Circulación Extracorpórea por Gibbon Jr. como soporte de la función cardiorrespiratoria. El origen de la investigación de esta técnica se remonta a la época de Charles A. Lindberg, en 1927. Tras su viaje transatlántico en solitario en el Spirit of St. Louis, su cuñada enfermó gravemente debido a una cardiopatía valvular. El médico que la atendía le indicó que “...si existiera alguna técnica que permitiera visualizar la válvula enferma, podría ser corregida la función y producir la curación”. Lindberg invirtió gran parte de su tiempo y su dinero en el desarrollo de una bomba de rodillos y en un oxigenador capaces de sustituir la función cardiorrespiratoria. No fue casualidad que entrara en contacto con el Dr. Alexis Carrel, con quien trabajó en el laboratorio de éste. La primitiva máquina de Circulación Extracorpórea o de perfusión de órganos quedó plasmada en una fotografia de la época en la revista Time. Con este aparato fueron capaces de perfundir órganos durante cuarenta días. Estos investigadores advirtieron la gran dificultad que podría suponer el control de la hemorragia y de los fenómenos de coagulación, si se aplicara esta técnica. Independientemente, J. H. Gibbon desarrolló el Pump-Oxygenator  o bomba corazón-pulmón, poco antes del comienzo de la Segunda Guerra Mundial. La década de los sesenta supuso el perfeccionamiento de las técnicas de circulación extracorpórea, que permitieron iniciar los programas de trasplante cardíaco ortotópico.

Esquema de la Circulación Extracorporea. La sangre es retirada por ambas venas cavas, pasando por un oxigenador, un intercambiador de calor y una bomba de perfusión que la introduce en el sistema arterial; primitivamente, a través de la arteria femoral, actualmente por la aorta ascendente. Los materiales usados: tubos, oxigenadores y la propia bomba de perfusión han mejorado notablemente, evitando en gran manera los problemas clásicos:hemolisis y trombosis.

• El rechazo (Peter Medawar)

A principios del siglo XX, autores como G. Schone y Erich Lexer de Jena constataron que la no tolerancia de los aloinjertos era inevitable, e incluso el científico danés Hensen, sugirió que el rechazo era un hecho inmunológico. Sorprendentemente, en la historia de la humanidad los conflictos bélicos han contribuido, como único aspecto positivo, a aportar nuevos avances tecnológicos que han beneficiado finalmente a ésta. Así, la segunda guerra mundial introdujo nuevos problemas clínicos, quemaduras masivas y nuevas formas de fracaso renal, aportando conocimientos que aceleraron el entendimiento de las bases biológicas de los trasplantes y los primeros intentos terapéuticos, especialmente, sobre el riñón, incluyendo la diálisis renal (W. Kolff) y los injertos de piel.Como consecuencia de la contienda, se produjo la necesidad imperiosa de tratar las terribles quemaduras en manos y cara de los pilotos de caza británicos derribados y de los fallos renales agudos producidos. El Medical Research Council  realizó un gran esfuerzo investigador sobre esta problemática: el denominado Crush syndrome, el equilibrio electrolítico y los antibióticos, que permitieron conocer más a fondo su fisiopatología, creándose la Unidad de quemados del Royal Infirmary de Glasgow.

Por aquellos días, un investigador, Peter B. Medawar ,que había participado en los trabajos del Medical Research Council sobre el efecto del ácido tánico en el tratamiento de las quemaduras, mostró un gran interés por los problemas de los injertos de piel como tratamiento de éstas. En un simple experimento, junto con Thomas Gibson, observó que un segundo injerto de piel de padre a hijo, que sufría quemaduras, era rechazado más rápidamente que el primero, publicando este trabajo en 1943 , en el que describía la causa del rechazo como un mecanismo inmunológico inexplicable. Cuando tomó posesión de su laboratorio en Oxford, repitió estas observaciones básicas en conejos, describiendo este fenómeno como mecanismo de Inmunidad adquirida activa. Posteriormente, en 1948, y fruto de un programa del Ministerio de Agricultura británico, pudo demostrar, cómo en terneros idénticos no se producía rechazo cuando se les injertaba piel de uno a otro. Este trabajo lo repitió Medawar en ratones, encontrando que una inyección neonatal de tejido alogénico en un ratón recién nacido inducía cierta tolerancia y aceptación permante de los injertos de piel.

• Hacia la tipificación de tejidos. Terapia inmunosupresora  

A comienzos de los años sesenta se suceden una serie de hechos que van a revolucionar el mundo de los trasplantes. El primero de ellos fue la puesta a punto de la tipificación de tejidos,  método que permitió seleccionar con cierta garantía al donante y al receptor.Carl Landsteiner habia sugerido, en su lección como Premio Nobel en 1931, la posibilidad de investigar en grupos de tejidos similares a los sanguíneos, que él había descrito anteriormente. Gorer, en Londres, obtuvo la primera evidencia en ratones de la existencia de un sistema llamado por Snell en los E.E.U.U.,como de histocompatibilidad.

Jean Dausset, en 1952, Premio Nobel en 1980, Van Rood y Rose Payne, independientemente, detectaron e identificaron anticuerpos en sueros de pacientes trasfundidos el primero, y en el de multíparas los segundos, desarrollando Paul Terasaki, más tarde, los tests de identificación pertinentes.

La Dialisis renal

Otro hecho importante fue el desarrollo y aplicación rutinaria de la diálisis renal, cuyo pionero habia sido W. Kolff, y la descripción de la fístula arteriovenosa por Scribner y Quinton. Y, en tercer lugar, la introducción de drogas y sueros antirechazo: Antimitóticos como la 6-mercaptopurina (6-MP), hallazgo de Schwartz y Dameshek en 1959, usándola Roy Calne en Cambridge por primera vez en 1960, demostrando que prolongaba la vida de aloinjertos de riñón trasplantados en perros .

     Otra importante aportación fue la introducción de los Corticoides,  inhibidores de la producción de Interleuquina 1  por los macrófagos y, en consecuencia, inhibidores también de la producción de Interleuquina 2  por los linfocitos T activados. Además de este efecto inmunosu-presor, presentaban un potente efecto antiinflamatorio.

     En el año 1963 se introdujo la Azatioprina,  derivado de la 6-MP, como tratamiento inmunosupresor, mostrándose en la actualidad de gran eficacia. Es un fármaco que inhibe la síntesis y metabolismo de las purinas y modifica la síntesis y función del ácido riboxinucleico. El efecto inmunosupresor de la azatioprina se ejerce inhibiendo la proliferación de los linfocitos B y T. Es un inhibidor potente de la respuesta inmune primaria, pero con escaso efecto sobre la respuesta secundaria . Los Sueros antilinfocitarios  y las fracciones activas de las gammaglobulinas contra los linfocitos (ALG) o contra los timocitos (ATG) presentan también una relevante actividad inmunosupresora. Destruyen los linfocitos circulantes y los existentes en los órganos linfoides. Se caracterizan por la falta de homogeneidad en pureza y potencia de un lote a otro, preparándose a partir de linfocitos de diferentes fuentes para inmunizar diferentes animales, tales como el caballo, conejo o cabra. Los sueros antilinfocíticos se popularizaron a partir de 1977, aunque hoy día su empleo es más restringido, derivandose la investigación hacia el desarrollo de sueros antilinfocíticos monoclonales. Estos sueros son de especial utilidad en el tratamiento del rechazo agudo.

     • La Era de la Ciclosporina

 Esta droga, aislada por Dreifus en 1972 a partir del hongo Tlypocladium inflatun Gams,  fué introducida por Borel de los laboratorios Sandoz como terapia immunosupresora. Este endecapéptido, once aminoácidos en configuración S,  a excepción de la D-alanina en posición 8 que tiene configuración R, uno de los cuales (C 9-N) era desconocido, fue introducido con el nombre de Ciclosporina (Sandimune) en E.E.U.U. a partir de 1983 y de 1984 en España. La Ciclosporina inhibe la producción de Interleuquina 2 y otras citoquinas por los linfocitos, disminuyendo la acción del linfocito T precitotóxico en la Interleuquina, inhibiendo además el Interferón Gamma  liberado por los linfocitos T. La incorporación de esta droga contribuyó al boom de los trasplantes en el mundo, coincidiendo en nuestro país con el inicio de los programas de trasplante cardiaco, hepático y de médula ósea. 

• Anticuerpos monoclonales OKT3

Otro avance fue la incorporación del anticuerpo monoclonal (AM) OKT3, producido por técnicas de hibridación a partir de esplenocitos de ratón sensibilizados con linfocitos T humanos periféricos, siendo el agente inmunosupresor más importante introducido en el campo de los trasplantes desde la Ciclosporina  (19). El AM OKT3 reacciona específicamente con el complejo CD3 de los linfocitos T, bloqueando la función efectora de las células T, responsables del rechazo del aloinjerto.

• FK 506

Más recientemente se ha incorporado el FK-506, un antibiótico macrólido de 822 kilodaltons de peso molecular, obtenido por la fermentación del hongo Streptomices tsukubaensis (19), de propiedades parecidas a las de la Ciclosporina pero con una estructura química distinta. El FK 506 es una droga específica para los linfocitos T, que inhibe la transcripción de los genes que codifican la Interleuquina-2, Interleuquina-3, Interleuquina-4 e Interferón-Gamma, inhibiendo un paso metabólico precoz, calcio-dependiente, de la activación linfocitaria. Es eficaz en la profilaxis del rechazo en pacientes con trasplante hepático y cardiaco, siendo superior a los esteroides en el tratamiento de episodios de rechazo agudo ya establecidos. Esta droga se encuentra, en la actualidad, en uso clínico restringido, ofreciendo espectativas no exentas de ciertas complicaciones y efectos secundarios, al igual que la Ciclosporina.

 PRESERVACION DE ORGANOS

Un aspecto de gran importancia y trascendencia en el campo de los trasplantes ha sido y es el mantenimiento y preservación del órgano durante la fase isquémica. La sensibilidad del órgano a ésta y la posible lesión inducida durante la extracción, preservación y transporte, sigue siendo una de las causas de fracaso del injerto. El tiempo máximo aceptable varía dependiendo del órgano, pudiendo tolerarse 4 horas para el corazón, alrededor de 17 a 20 para el hígado, y aún más para el riñón.  

El perfeccionamiento de las técnicas de preservación debe asociarse necesariamente a un mayor conocimiento y comprensión de los efectos producidos por la falta de oxígeno, y ha sido una constante preocupación de los diferentes grupos investigadores. El método de preservación de un órgano sólido se fundamenta en la asociación de la hipotermia a 4ºC y soluciones, que han variado en su composición a través de los últimos veinte años. Dichas soluciones se rigen en su contenido por dos principios, la hiperosmolaridad y la riqueza en potasio, con objeto de evitar el edema intracelular y de controlar los movimientos iónicos a través de la membrana semipermeable de la célula.

La secuencia de acontecimientos metabólicos que se producen durante la isquemia o anoxia ha sido estudiada por diferentes autores. Esta produce un bloqueo de la fosforilación oxidativa y una disminución de la síntesis de ATP y otros adeninnucleótidos, productores de energía, así como acidosis metabólica y alteraciones iónicas intracelulares, con producción de edema por inhibición de la bomba Na+-K+, lesionando las membranas citoplasmática, mitocondrial y lisosomal. Otro factor implicado y en estudio es la recuperación de la síntesis de las proteínas de membrana, lesionadas durante la isquemia, que para muchos constituyen un criterio de no viabilidad, por tratarse de fenómenos aceptados como irreversibles. La condensación de las membranas mitocondriales, la ruptura lisosomal y el catabolismo de los lípidos de membrana por activación de las fosfolipasas, la depleción de adeninnucleótidos y la pérdida de solutos y enzimas intracelulares, necesarios para el restablecimieno de los procesos sintéticos al revascularizar el órgano, forman una pléyade de gran trascendencia durante la fase isquémica. Este proceso se complica aún más, si tenemos en cuenta que las lesiones se pueden producir también durante la fase de revascularización del órgano sometido a isquemia, por la entrada masiva de calcio iónico y la toxicidad para las membranas producida por la acumulación de radicales libres  y subsiguiente peroxidación lipídica. Estos procesos se manifiestan, fundamentalmente, por alteraciones de la permeabilidad vascular y por la vasoconstricción arterio-arteriolar refractaria, de especial relevancia en el hígado después del trasplante por destrucción del endotelio y del sinusoide, produciendo el llamado bloqueo de salida,  y que tiene su representación en el llamado Stone Heart  (corazón de piedra) para el corazón, ambas situaciones muy temidas, tanto por los trasplantadores de hígado como por los cirujanos cardiovasculares de principios de la década de los setenta.

• Concepto de viabilidad de un órgano preservado

Ha existido entre los investigadores una inquietud entre la técnica de conservación del órgano a trasplantar y la viabilidad de éste. No cabe duda que ésta guarda relación con la correcta función del órgano una vez trasplantado, no existiendo un método que garantice al 100% su bondad. A lo largo de los últimos veinte años se han realizados numerosos esfuerzos por distintos grupos, con objeto de encontrar el test adecuado  que detecte el estado de la función del órgano tras su preservación; y han considerado de la mayor importancia el estudio de los procesos íntimos intracelulares como determinantes de la viabilidad del órgano preservado; es decir, en qué momento no existe reversibilidad del proceso. La mayoría de los estudios se centran en la alteración de la función mitocondrial. Los modelos experimentales han tratado de profundizar unos, en los mecanismos intimos intracelulares, tales como la respiración mitocondrial o la función y capacidad de  la membrana semipermeable para regular el intercambio de Na+, K+ y Ca++, o el propio volumen intracelular, y en la capacidad de ésta para reanudar la síntesis de ATP y demás adeninnucleótidos después de finalizada la isquemia (20-25); y otros, basados en un soporte in vitro  o simulador de la perfusión del órgano, estudiando la producción de bilis en el caso del hígado o cualquier otra función propia del órgano problema.

• Soluciones de Preservación.

A fin de abordar la problemática arriba citada, diversos grupos de investigadores han desarrollado, combinadas con la hipotermia, las llamadas Soluciones de preservación basadas en los principios citados: protección de la membrana celular y de la bomba Na+-K+. El efecto a conseguir por estas soluciones es el lavado del órgano a preservar y que su enfriamiento sea alcanzado de la forma más rápida y homogénea posible. Así, el volumen celular es mantenido por la salida de Na+ del interior de la célula. La isquemia y la hipotermia producen un aumento del ión Na+ intracelular, acompañado de agua, que originan edema celular y de los orgánulos intracelulares, distorsionando las membranas, desacoplando los sistemas enzimáticos y causando finalmente compresión capilar que va a dificultar la revascularización.  

En los albores de la cirugía cardiovascular moderna (principios de los años sesenta), y casi coincidiendo con la preservación de los riñones para trasplante, se comenzó a usar la hipotermia a 4ºC inducida por medio del simple baño del corazón con suero frío como única forma de protegerle, y en el caso del riñón, durante el transporte. De acuerdo a la literatura publicada al respecto, se considera a Hufnagel y Lillehei en USA (26) como los pioneros en el enfriamiento del corazón, usando suero helado sobre la superficie de éste. Otros autores, como Collins y Beltzer de la Universidad de Wisconsin, introdujeron sueros de composición muy parecida, que llevan sus nombres, en uso en la actualidad. El inicio de la década de los setenta fue de controversia acerca de la forma más apropiada de proteger el corazón. Bretschneider y el grupo del hospital St. Thomas de Londres introdujeron el concepto de solución cardioplégica, como coadyuvante al frío, en la protección del miocardio. Esta se aplica fría durante la intervención (Tabla III) por medio de un catéter introducido en la raiz de la aorta. Esta solución es hiperpotasémica, usándose la hipopotasémica durante el transporte en el caso de los trasplantes cardiacos. Las soluciones de preservación han pretendido evitar o disminuir los efectos nocivos que persisten durante la isquemia fría. Se han utilizado diversos solutos que aumentan la osmolaridad de los medios utilizados: Manitol (solución de Sacks), Glucosa y fosfatos (solución de Collins), Fracción proteica del plasma  (PPF), cuyo constituyente fundamental es la álbumina. La concentración de Ca++ debe ser baja en el medio de perfusión, a fin de evitar su entrada indiscriminada en la célula y en la propia mitocondria. Otro aspecto importante de las soluciones de preservación es el contenido en éstas de altas concentraciones de K+, que va permitir una excelente recuperación, y escasa en Na+, por lo que reciben el nombre de Soluciones intracelulares  al tener una composición similar a la de la propia célula, bloqueando los intercambios iónicos, denominados por algunos autores pasivos: pérdida intracelular de K+ y entrada de Na+.

La solución más conocida es la de Collins, que fue el primero en aplicar este principio a la preservación de los riñones que iban a ser trasplantados. A esta solución se la ha añadido glucosa, constituyendo la llamada solución Euro Collins.  En la actualidad es la solución más utilizada para los trasplantes renal y hepático. Con ella se han conseguido preservar riñones para trasplante después de hasta 96 horas de isquemia fría. Estas soluciones son preparadas y comercializadas por algunos laboratorios farmacéuticos. En los últimos años, el Dr. Beltzer de la Universidad de Wisconsin ha desarrollado su propia solución, parecida a las otras aunque con algún aditivo específico, que ha permitido preservaciones para el caso del hígado de hasta 20 horas.

Autores de gran experiencia, como Lambotte, preconizan el uso de este tipo de soluciones y piensan que el edema celular no es sino una consecuencia más del disbalance iónico intracelular que se produce durante la preservación. En este sentido, investigadores de nuestro grupo han corroborado experimentalmente estas teorías, demostrando que con las soluciones de PPF se previenen o evitan más eficazmente el edema de las células endoleliales y el engrosamiento de los espacios de Disse, mientras que la solución de Collins conserva más íntegra la ultraestructura de los hepatocitos, pudiendo establecerse, como principio, que la hiperosmolaridad es un elemento necesario en los medios de preservación. Esta evita o disminuye este proceso si el usado no es permeable a la membrana, como es el caso de los fosfatos, el manitol y, sobre todo, la fracción proteica del plasma (PPF).

• Perspectivas

La utilización de la hipotermia (Oº a 4ºC) asociada al uso de las soluciones de preservación (PPF, solución de Collins o de Winsconsin en los últimos tiempos, fundamen-talmente), ha hecho posible mejorar la preservación del órgano durante la fase isquémica. La mayoría de los autores están de acuerdo en que el frío asociado a soluciones ricas en potasio son los factores claves en la preservación de un órgano sólido. Los trabajos experimentales más recientes proponen añadir sustancias o fármacos que impidan o disminuyan los fenómenos lesivos de la isquemia. Entre ellas cabe destacar el proterenol y los glucocorticoides, como estabilizadores de las membranas lisosomales; las prostaglandinas, por su acción vasodilatadora; y un sin fin de trabajos que incluyen la investigación sobre los inhibidores de los radicales libres, de especial relevancia durante la fase de reperfusión del órgano. En cualquier caso es materia que preocupa, y en la actualidad se preconizan soluciones conteniendo sangre asociada a aditivos intracelulares como medio de protección. Otros aspectos que hay que considerar es la enfermedad de base, especialmente en el caso del corazón: no es lo mismo preservar un miocardio que ha sufrido durante años la hiperpresión debida a una estenosis de la valvula aórtica que un miocardio sano transportado para la realización de un trasplante.

TRASPLANTE CARDIACO. DESARROLLO

Alexis Carrel, junto al imaginativo Charles C. Guthrie en el Hull Physiological Laboratory de la Universidad de Chicago, desarrolló las suturas vasculares, y como resultado de estos trabajos fueron capaces de realizar lo que en aquella época tuvo un gran impacto, no sólo en la comunidad científica, sino también a nivel popular, el trasplante heterotópico cardíaco anastomosando los grandes vasos de un corazón donante de perro a los del cuello de otro. El animal, con el corazón trasplantado latiendo, sobrevivió durante un período indeterminado, quedando reflejado en alguna comunicación de la época (15). La prensa de aquel entonces, como aquella que encabezaba la primera página de una importante revista, lo describía de la siguiente forma: - ¿Puede el hombre derivar la sangre a otros órganos a voluntad?.  Estos trabajos le valieron el Premio Nobel.

Después de aquel trabajo pionero hubo un espacio de silencio científico de alrededor de treinta años, sin que la literatura diera cuenta de trabajos de este tipo. Demikhov  reinició la técnica de los trasplantes, realizando alrededor de 24 combinaciones diferentes de trasplante heterotópico experimental. Es de destacar la realización del trasplante heterotópico en paralelo,  que años más tarde daría lugar a una técnica de asistencia circulatoria.

El desarrollo y establecimiento de la técnica actual del trasplante ortotópico cardíaco es consecuencia de una concatenación y síntesis de programas multidisciplinarios, provenientes de campos aparentemente dispares.

La primera descripción de trasplante cardíaco ortotópico fue realizada por Goldberg en 1958 . El animal sobrevivió 117 días. Realmente, el primer programa de trasplante cardíaco ortotópico experimental fue llevado a cabo por Lower y Shumway en 1960 , usando hipotermia simple, en su laboratorio de la Universidad de Stanford, Palo Alto, California. En 1964 Hardy realizó, sin éxito, un trasplante de un corazón de chimpancé a un paciente con enfermedad hipertensiva pulmonar.  

El primer trasplante cardíaco clínico fue realizado por C. Barnard, en diciembre de 1967. Este hecho estimuló la realización de cerca de 100 trasplantes en todo el mundo durante el año siguiente, uno de ellos en la Clínica La Paz de Madrid, sin éxito. En enero de 1968 se inició el programa clínico de la Universidad de Stanford , que ha continuado activo desde entonces, siendo el impulsor de esta técnica que se creía abandonada por los fracasos del primer año.

Christian Barnard, publicó este trasplante en el South African Medical Journal

• La Biopsia endomiocárdica

  Los fracasos iniciales del trasplante cardíaco se debieron a la falta de una técnica que permitiera realizar un diagnóstico preciso y temprano del rechazo. El doctor Philip Caves, de origen galés y becado por la Universidad de Stanford, modificó e hizo flexible el biotomo de Konno-Sakakibara, y fue el introductor de la técnica de la biopsia endomiocárdica; ésta permite tomar muestras en la cavidad ventricular derecha a través de la vena yugular. La doctora Margaret E. Billingham, del mismo grupo de la Universidad de Stanford, desarrolló la metodología y los conceptos histopatológicos capaces de diagnosticar de una forma temprana el rechazo del injerto. La incorporación de la biopsia así como el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras, especialmente la Ciclosporina, supuso la reactivación de los programas de TxC en los comienzos de la década de los ochenta, que podríamos sin duda calificar como del boom de los trasplantes. La bondad de los resultados obtenidos sobrepasaron las espectativas y fueron el motor que impulsó el desarrollo e incremento de otros, como los de córnea, hígado y renales.

Hoy en día, el trasplante cardíaco es una técnica establecida, con sus indicaciones y contraindicaciones, creándose la International Society for Heart Transplantation,  que tiene su revista especializada, Heart Transplantation,  cuyo Presidente honorario es Norman Shunway en reconocimiento a su trabajo pionero. En el año 1981, esta Sociedad estableció un Registro voluntario de datos de todos aquellos Centros que llevan a cabo programas de trasplante cardiaco en el mundo. Desde entonces, el Registro ha recibido información de 40.738 trasplantes, al que han contribuido 297 instituciones. El seguimiento ha sido completo para el 93% de enfermos trasplantados en los E.E.U.U., y del 86% para los realizados fuera de él, siendo la supervivencia de un 79,1% en el primer año, del 67,8% a los cinco años y del 55,8% a los 10 años. Posteriormente, se incluyeron en este Registro los trasplantes pulmonares y cardiopulmonares.

• Trasplante cardíaco en España

El primer TxC realizado en nuestro país fue en el Hospital de la Santa Cruz y San Pablo de Barcelona, por los doctores J. M. Caralps y D. A. Aris en 1983, actuando como anestesista el Dr. J. Alvarez, procedente de la Clínica Puerta de Hierro de Madrid, en la que había contribuido muy activamente a la puesta en marcha experimental de este programa durante el año 1982. El segundo trasplante fue realizado en la Clínica Puerta de Hierro, consecuencia de un programa de investigación en el campo de los trasplantes, tanto hepático como cardíaco, iniciado en el año 1970 en el Servicio de Cirugía Experimental de dicho Centro. En la actualidad son doce los centros que realizan este tipo de trasplante en España, habiéndose realizado hasta la fecha de escribir este capítulo 950 trasplantes cardíacos.            

El interés y el potencial, tanto social como científico, de este tipo de técnica supuso la creación de diversas Sociedades Científicas, la Sociedad Española de Traplantes (SET) y la Catalana de Trasplantes.

• Trasplante cardíaco heterotópico  

El trasplante cardíaco heterotópico (TxCH) consiste en la implantación del corazón donante en una localización o en una situación diferentes de la anatómica normal y, a diferencia del trasplante cardíaco ortotópico, no lleva aparejada la extirpación del corazón del receptor. Como se menciona más arriba, el TxCH ha sido una de las primeras técnicas que se pusieron en práctica experimentalmente en la cirugía de los trasplantes, y la primera en lo relativo a la cirugía del trasplante cardíaco realizada por Carrel y Guthrie. En la década de los cuarenta Demikhov (27), investigador ruso, escribió un libro que no llegó a Occidente hasta 1962, en el que describía la realización de 24 variantes anatómicas de TxCH intratorácico.  

En 1964, Reemtsma (35) describió la utilización del corazón trasplantado en situación heterotópica como un circuito en paralelo con el del receptor, estudios continuados por McGough y por Moore y Ross, realizando estos últimos estudios fisiológicos de la preparación.

La experimentación realizada por Losman y Barnard (36) en Ciudad del Cabo demostró la eficacia hemodinámica del TxCH en un modelo realizado en monos, trabajo que culminó con la aplicacion clínica de la técnica en 1974, primero como método de asistencia ventricular izquierda y, posteriormente, como soporte biventricular en todo equivalente al trasplante cardíaco ortotópico. El TxCH en su modalidad de asistencia ventricular izquierda fue aplicado a dos pacientes: uno falleció transcurridos 4 meses de la cirugía por infección, pero el segundo permanecía vivo y con excelente calidad de vida 8 años después de la intervención. En el seguimiento de estos casos se describieron arritmias graves en el corazón del receptor, incluso fibrilación ventricular, durante las cuáles el corazón trasplantado fue capaz de mantener eficazmente la circulación. Con esta experiencia el grupo de Ciudad del Cabo consideró pertinente abordar la asistencia biventricular mediante el TxCH, técnica en la que han basado su programa de trasplantes, siendo los que poseen una experiencia más dilatada con ella en todo el mundo, experiencia que incluye dos heteroinjertos, uno de mandril y el segundo de chimpancé.

Desde el punto de vista clínico, las indicaciones del TxCH suponen alrededor del 10% del total de los trasplantes cardiacos (37, 38). Como asistencia ventricular izquierda, el TxCH no tiene indicaciones claras en el momento actual. El fracaso exclusivo del ventrículo izquierdo, que en general se presenta post-cirugía cardiaca, podría constituir una indicación, pero los diferentes dispositivos mecánicos de asistencia ventricular, comercializados actualmente, con los que se obtienen resultados razonables y no llevan aparejadas las complicaciones derivadas de la inmunosupresión y el rechazo, son las técnicas de elección. Por otra parte, éstos son de fácil uso, tanto si se utilizan aloinjertos, cuya disponibilidad en número es muy inferior a las necesidades, como si se toma en consideración la utilización de xenoinjertos. También se sabe que estos pacientes evolucionan en horas o días hacia el fracaso biventricular, por lo que la indicación de asistencia ventricular izquierda sería efímera.

• El TxCH como modelo experimental

Desde los años 50, el TxCH en su modalidad de asistencia ventricular izquierda ha demostrado ser un excelente instrumento para el estudio de todo tipo de problemas relacionados con el trasplante cardíaco en general: la inmunosupresión, técnicas de diagnóstico del rechazo, técnicas de protección y preservación miocárdicas, etc., así como para el estudio de la denervación cardíaca, fundamentalmente en sus aspectos electrofisiológico y farmacológico. El hecho de no precisar circulación extracorpórea para su realización determina que esta técnica sea sencilla y tenga un bajo coste, aspectos que la hacen muy interesante para aplicaciones experimentales.

• Perspectivas del TxCH y de las técnicas de Soporte Circulatorio

Los esfuerzos de los distintos grupos de investigación en este campo se encuentran dirigidos hacia dos campos diferentes con una finalidad común: el soporte circulatorio, temporal o permanente, por medios mecánicos o biológicos.

En la actualidad tan sólo el grupo de Ciudad de Cabo realiza rutinariamente TxCH. En el resto del mundo los programas de trasplante cardíaco se basan en el ortotópico, reduciéndose el heterotópico a las indicaciones antes mencionadas: desproporción entre donante y receptor, enfermedad recuperable del miocardio, dudas sobre la viabilidad del donante, pacientes de alto riesgo, y aquellos con hipertensión pulmonar en grupos que no tienen en marcha el programa de trasplante cardiopulmonar. El TxCH seguirá teniendo un papel importante en el terreno experimental, pero en cuanto a su aplicación clínica se refiere, sus indicaciones ceden terreno frente al ortotópico y al cardiopulmonar. Puede que tenga un futuro si se desarrolla la utilización de xenoinjertos, donde sería un mecanismo de soporte circulatorio transitorio hasta la resolución de la enfermedad cardíaca o bien el puente hasta la realización de un trasplante con un aloinjerto.

Los Tx cardiacos orto y heterotópico son sin duda la sustitución ideal, de los cuales hemos hecho anteriormente una actualización. Es de interés, sin embargo, mencionar la contribución y esfuerzos actuales para encontrar nuevos sistemas y fuentes de energía capaces de sustituir total o parcialmente, de forma temporal o permanente, la función cardíaca con sistemas mecánicos como soporte o puente al trasplante (Soporte pre-trasplante) (39). No es la intención de esta introducción la descripción detallada de los mismos, siempre dependientes de la biocompatibilidad de los materiales y de las fuentes de energía externa. Sin embargo, tiene interés dejar constancia de las perspectivas que puede aportar el uso del músculo esquelético estimulado como fuente de energía y soporte circulatorio. Esta apasionante técnica ha recibido el nombre de Cardiomioplastia  (40).

Trasplante cardiopulmonar y de pulmon aislado  

El trasplante de pulmón (TxP), como el resto de los trasplantes de órganos sólidos, ha pasado por diversas etapas y vicisitudes hasta consolidarse dentro del arsenal terapéutico actual. Estudios experimentales previos realizados por Haglin (41) demostraron que la denervación de ambos pulmones era incompatible con una larga supervivencia en perros, pero no en primates. Nakae y cols (42), confirmaron la diferencia entre ambas especies en la inervación pulmonar: la sección de los nervios aferentes era incompatible con la vida en perros y gatos, pero no afectaba a los monos. Cooper (43) recopiló la revisión histórica del trasplante cardiopulmonar en animales no primates desde 1940 a 1960, siendo Castaneda (44) el primero que consiguió supervivencias a largo plazo después del autotrasplante en 23 babuinos. El primer trasplante clínico cardiopulmonar se realizó en el Texas Heart Institute, en septiembre de 1968, en una niña de dos años y medio. La niña murió catorce horas más tarde por fallo respiratorio (45).

El grupo de Toronto hizo su primer trasplante unilateral de pulmón en 1978, sin éxito (46, 47), por deshicencia de la anastomosis bronquial. Esta complicación ha sido la más frecuente en el trasplante pulmonar. Los estudios en perros han demostrado la excelente cicatrización bronquial cuando se cubría la anastomosis con el epiplon mayor y se utilizaba Ciclosporina como droga inmunosupresora (48).

Desde 1981, se han realizado en el mundo 2.186 trasplantes cardiopulmonares, 3.936 unilaterales y 2.543 bilaterales pulmonares, de acuerdo al Registro Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón (34), con una supervivencia a los 5 años del 43,9% para los adultos y del 39,8% en niños. Por lo tanto, podemos afirmar que el TxP es una alternativa consolidada para pacientes con enfermedades pulmonares irreversibles, en los cuáles se han agotado otras posibilidades terapéuticas.

La mortalidad inicial y las complicaciones actuales se deben a tres factores fundamentales: isquemia y dehiscencia de la sutura bronquial, infección pulmonar y rechazo del injerto (49, 50), jugando un papel muy importante la extracción y preservación de éste.

Desde el punto de vista de la preservación pulmonar, aún no existe un método suficientemente satisfactorio. Esto es debido a la gran delicadeza de la membrana alveolocapilar, la cuál exhibe una baja tolerancia a la isquemia y una gran tendencia a su daño por la reperfusión del órgano. Desde el punto de vista clínico, estas características se manifiestan por un alto índice de fallo primario del injerto tras el trasplante, lo que contribuye de forma importante a la mortalidad precoz.

 El objetivo final de la investigación en el campo de la preservación de este órgano es encontrar un método que ofrezca una mayor viabilidad a largo plazo. Ello permitiría un mayor aprovechamiento de los órganos donantes, pudiéndose seleccionar receptores más adecuados desde el punto de vista inmunológico, garantizando un mayor éxito en el trasplante.

La investigación respecto al tratamiento del donante, método de extracción, composición de la solución para la perfusión pulmonar y temperatura de almacenaje, se encuentra canalizada hacia aquellos métodos capaces de reducir el daño provocado por la reperfusión tras una preservación prolongada. El daño pulmonar por reperfusión parece estar producido por una serie de factores que incluyen entre otros la formación de radicales libres, la activación de leucocitos, plaquetas y el sistema del complemento, así como la producción de mediadores de la inflamación.

Los cambios fisiopatológicos y morfológicos encontrados en los pulmones preservados y reperfundidos se asemejan a los hallados en el Síndrome de Distress Respiratorio del adulto (SDRA). En ambas situaciones se produce una concatenación de cambios, generalmente denominados daño alveolar difuso. Estos son los que se producen también, en mayor o menor grado, tras la circulación extracorpórea .

Para intentar neutralizar los mecanismos que llevan al daño alveolar difuso, tanto en el campo de la preservación pulmonar como en el tratamiento del SDRA, se han desarrollado una serie de estrategias. Así, se han ensayado el uso de filtros leucocitarios, la administración de sustancias barredoras de los radicales libres y el uso del factor antagonista de la activación plaquetaria.

En la actualidad se llevan a cabo extensos estudios sobre los efectos de la administración en el pulmón de Surfactante pulmonar,  realizándose numerosos estudios sobre su composición, función y propiedades, así como el papel que juegan las tres proteínas asociadas al surfactante. La eficacia del reemplazo del surfactante pulmonar en el síndrome de Distress Respiratorio Neonatal es un hecho probado en niños prematuros de bajo peso en el momento del nacimiento. Su eficacia en el SDRA está siendo actualmente comprobada clínicamente, considerándose beneficiosa. Concretamente en el campo de la preservación pulmonar, las estrategias diseñadas para disminuir el daño alveolar difuso pueden llevar consigo una mejora en la función del injerto, con todas las implicaciones prácticas que de ello derivarían. Los éxitos experimentales y clínicos del trasplante de pulmón han determinado el estudio del Surfactante pulmonar en pulmones preservados y reperfundidos, observándose alteraciones en los patrones característicos de los fosfolípidos y de las proteínas en los lavados broncoalveolares. También se ha discutido la validez y fiabilidad del estudio del Surfactante pulmonar para diagnosticar el rechazo y la infección del pulmón en el postoperatorio. Como extensión terapéutica parece viable el empleo de la terapia con surfactante en la preservación y el trasplante pulmonar  (51-56).

Trasplante de cornea  

Uno de los primeros trasplantes realizados clínicamente fue el de córnea. Algunos autores atribuyen a Erasmo Darwin, en 1797, la idea original de reemplazo de la córnea como tratamiento de la ceguera producida por heridas en ésta. G. Pellier de Kuengsy fue el primero que consideró su sustitución, según acreditó Rycroft en 1967. El tracoma produce lesiones graves de la córnea acompañadas de ceguera, y se culpa a las tropas napoleónicas de la introducción de esta enfermedad en Europa desde Egipto. Von Hippel realizó el primer injerto lamelar en 1988, y Zirm, en 1905, el primer injerto corneal con éxito en un paciente que había sufrido quemaduras. Lo realizó por medio de una córnea humana obtenida de un ojo enucleado. El injerto funcionó durante varios años. La microcirugía y el desarrollo de la biología de los trasplantes han popularizado el de córnea en los últimos años. La córnea presenta problemas de rechazo cuando es implantada sobre un lecho vascularizado, a pesar de ser tolerante desde el punto de vista inmunológico. En la actualidad la demanda es muy grande para este tipo de trasplante, habiéndose constituido Bancos de ojos que prestan un excelente servicio. La extracción de globos oculares se realiza de cadáver, y se encuentra específicamente legislado por la Orden de 15 de abril de 1981-1, 63.

Trasplante renal  

Los primeros intentos de trasplante renal como tratamiento del fallo renal agudo, especialmente por envenenamiento con mercurio, fue realizado, según alguna publicación aislada, por medio de xenoinjertos procedentes de cerdo; tales son los casos de Ullman en 1902. Haboulay en 1906 y Unger en 1910, usaron riñones de mono. El cirujano ruso Yury Y. Voronoy (1895-1961) fue el primero en realizar en Kiev, en 1933, un trasplante renal en humanos, caso que fue publicado en 1936. El receptor  era un paciente en estado de anuria durante cuatro días, víctima de un envenenamiento por mercurio, y el riñón donante procedía de un cadáver obtenido seis horas después de morir a consecuencia de un traumatismo cranoencefálico. Según relata Peter J. Morris (9), este riñón fue injertado a los vasos del muslo del paciente bajo anestesia local, sin que esté claro si el riñón llegó a funcionar; el enfermo murió 48 horas después.  

Nuevos intentos fueron realizados en América por David Hume en 1945, siendo capaz de trasplantar un riñón de cadáver a un paciente en fallo renal agudo, suturándolo al brazo de éste bajo anestesia local, sin obtener ningún resultado positivo. Las primeras series de trasplantes sin tratamiento inmunosupresor fueron iniciadas en los años 50, realizando el grupo de David Hume en el Hospital Peter Beent Brigham de Boston una serie de nueve trasplantes. Cabe destacar que ya para entonces W. Kolff había comenzado sus trabajos y desarrollado su primer riñón artificial que fue usado en estos casos como soporte pretrasplante. Durante estos primeros intentos de trasplante surgieron preguntas acerca de los problemas relacionados con los malos resultados de estos injertos, y debido a ello hubo, a comienzos de la década de los cincuenta, un periodo de recesión en el trasplante renal. Un hecho puntual y significativo fue la realización de un trasplante entre dos gemelos univitelinos, lo cual dió lugar a otro trasplante realizado entre el mismo tipo de pacientes en París y a 23 trasplantes renales, con éxito, en el periodo comprendido entre 1954 y 1966.

Paralelamente, se fueron introduciendo y considerando la importancia del estudio angiográfico preoperatorio de los vasos del donante y del valor de la nefrectomía bilateral en algunos receptores, estableciéndose como rutina el enfriamiento del riñón. Como nuevo progreso en la técnica de trasplante renal se comenzó a usar la inmunosupresión. El método utilizado en aquella época era la de irradiación total, de acuerdo a los trabajos de J.B. Murphy del Instituto Rockefeller. Este tipo de inmunosupresión mejoró la supervivencia entre donantes no idénticos.  

Un salto cualitativo importante, al igual que en otro tipo de trasplantes, fue la introducción de la Ciclosporina en el trasplante renal por Roy Calne en 1978, en una serie de 16 trasplantes renales procedentes de cadáver. En España, las primeras diálisis renales fueron realizadas por los hermanos Ruballar de Barcelona en el año 1955, y el primer trasplante renal fue llevado a cabo por el Prof. Gil Vernet como cirujano y el nefrólogo Dr. Caralps. En Madrid, las primeras diálisis fueron realizadas en la Clínica de la Concepción por los doctores Hernando y Botella en el año 1957. El número de trasplantes realizados en el mundo se encuentra recogido por el Registro de la UCLA (Universidad de California-Los Angeles), existiendo también el Registro de la Sociedad Europea de enfermos renales (57).

Trasplante Hepatico  

El trasplante hepático fue realizado con éxito por primera vez en Denver, en el año 1963, por el Dr. Thomas Starzl, actualmente en la Universidad de Pittsburgh. A pesar de los graves problemas que surgieron, el Dr. Starzl y sus colaboradores insistieron, estableciendo con éxito una técnica quirúrgica y unos resultados impensables años antes. Poco después, el Dr. Roy Calne en Cambridge, cuya principal experiencia era la del trasplante renal, se incorporó al desarrollo de la técnica del trasplante hepático, realizando el primero en la Universidad de Cambridge en el año 1968, creándose posteriormente otros grupos en Hannover y Groningen. Cabe destacar, como decíamos anteriormente, la aportación del Dr. Calne a esta técnica, con la introducción de la Ciclosporina A que él había evaluado anteriormente en el trasplante renal (58).

Los primeros intentos de trasplante hepático se realizaron, como trasplante auxiliar heterotópico, en el tratamiento de enfermedades hepáticas benignas, creyendo que podría sustituir al propio hígado y evitar el fracaso de éste. Desgraciadamente, los resultados con este procedimiento han sido considerablemente inferiores a los logrados con el trasplante hepático ortotópico. El desarrollo de las técnicas de trasplante hepático ortotópico ha supuesto superar una serie de etapas experimentales que incluyen: a) Etapa quirúrgica, con el desarrollo de la fase anhepática (59), que incluye la incorporación de un circuito o shunt extracorpóreo, y b) Técnicas de preservación del hígado con el empleo de nuevas soluciones (Eurocollins y Winsconsin), que han permitido el transporte y la preservación del órgano por tiempos de hasta 20 horas (26). El trasplante hepático, en España, se inició en Barcelona en el año 1986. Fue realizado por los doctores Aris y Caralp. Por aquel tiempo se constituyó la Unidad de Trasplante Hepático entre los hospitales Clínica Puerta de Hierro (que poseía una gran experiencia experimental  algunos de sus miembros tuvieron largas estancias con Thomas Starzl),y La Paz de Madrid, comenzándose a realizar trasplantes, tanto en adultos como en niños. Hoy en día son 16 los centros en los que se practica esta técnica, habiéndose realizado en la actualidad en España 1599 trasplantes (60-62). Al igual que para otros órganos, existe el Registro UCLA para el hígado.  

Trasplante de Pancreas

Ha supuesto un gran desafío no exento de dificultades que, superadas, lo sitúan hoy dia entre algunas de la técnicas de elección en el mundo de los trasplantes.

El desarrollo y primer trasplante clínico de páncreas se debe al grupo de la Universidad de Minnesota, cuando en diciembre de 1966, animados por el jefe del Departamento Dr. Owen Wangensteen, los doctores W. Kelly, R.C. Lillehei, F. Merkel e Y. Idezuki llevaron a cabo un doble trasplante de riñón y páncreas en dos enfermos urémicos. De acuerdo al pensamiento de la época, no era adecuado y quizás ni siquiera ético, realizar este tipo de operación (63). Los pocos meses que sobrevivieron fueron suficientes para demostrar una buena función del órgano trasplantado, manteniendo la glucemia normal y no dependiente de la insulina.

Los obstáculos para el desarrollo del trasplante de páncreas han sido más técnicos que inmunológicos, siendo el talón de Aquiles de esta técnica, como señala Toledo-Pereyra (63), el adecuado drenaje de las secreciones pancreáticas, utilizándose desde la simple oclusión por medio de un polímero a su inclusión en el intestino delgado o la vesícula.

Los trasplantes de páncreas se iniciaron en España en el año 1984 (14 trasplantes), y tras un periodo de poca actividad, comenzaron a incrementarse paulatinamente. En el año 1992 se han realizado 26 en cuatro centros. Este tipo de trasplante también se encuentra recogido en el Registro de la UCLA.  

Trasplante de intestino  

El intestino no ha sido considerado hasta hace pocos años como un órgano capaz de ser trasplantado, debido fundamentalmente a las dudas acerca de la necesidad de su indicación, usándose como altenativa la nutrición parenteral total (NPT) a pesar de las complicaciones y la mortalidad (15%) derivados de ésta. Sin embargo, no es difícil de entender, a la vista de las complicaciones derivadas de la NPT, el beneficio que puede suponer la sustitución en aquellos pacientes afectados del síndrome de intestino corto. Los primeros intentos experimentales fueron realizados a comienzos de la década de los sesenta. Desde entonces, esta técnica se ha desarrollado de una forma lenta pero continuada, destacando el trabajo realizado por Raju y su grupo, que transplantaron un segmento de intestino delgado en el cuello de un perro. Otros autores, como Cohen y Diliz-Perez, aportaron las bases experimentales de la técnica, así como las técnicas microquirúrgicas llevadas a cabo por Monchik, que realizó una meticulosa descripción de ella, trasplantando el intestino en posición ortotópica. Otro factor de vital importancia en el trasplante de intestino ha sido la preservación de éste, basado en los principios de la hipotermia y del uso de soluciones, tipo Collins o Wisconsin en los últimos tiempos, usando la técnica de perfusión a través de la arteria mesentérica superior descrita por Cohen. El trasplante en clínica humana comenzó a realizarse en el año 1964 (65, 66). A este tipo de trasplante y a su actualización dedicamos un capítulo.

Otros trasplantes

Existen también otros tipos de trasplantes, como los óseos y de médula ósea, a los que se dedica espacio en este libro.

TECNICAS DE SOPORTE PRETRASPLANTE

En esta introducción histórica a los trasplantes no debemos dejar de mencionar aquellas técnicas que, desde hace años en el caso del riñón y otras aún en investigación, corazón e hígado principalmente, nos permiten mantener a un paciente con vida mientras espera un trasplante. A estas técnicas venimos denominándolas de Soporte Pretrasplante.

• Asistencia Circulatoria

El desarrollo de la Asistencia Circulatoria está sustentado por un enfoque multidisciplinario que incluye la participación de investigadores del campo de la Fisiología, Bioingeniería, Química, Veterinaria, Medicina Clínica y Cirugía (Tabla IV).

El concepto de Asistencia Circulatoria prolongada en situaciones de insuficiencia cardíaca y/o circulatoria ha evolucionado de forma paralela al desarrollo de sistemas utilizados en intervenciones cardíacas con Circulación Extracorpórea (CEC). El concepto de perfusión artificial fue sugerido por Le Gallois en 1813, y el del oxigenador de burbuja en 1882 por Von Schroder. En 1885 Von Frey y en 1890 Gruber y Jacobi realizaron los primeros diseños de máquinas de CEC. Sin embargo, hubo que esperar a la definición de los grupos sanguíneos por Landsteiner en 1900, y al descubrimiento de la heparina por Howell y Holt en 1918, para poder comenzar su utilización en clínica. Gibbon y De Bakey desarrollaron en 1934 la bomba de rodillos, y Dennis en 1951 y Gibbon en 1954 pudieron aplicar la tecnología y los conocimientos fisiopatológicos apropiados a un sistema eficaz de Asistencia Circulatoria.

En 1958, Connolly propuso utilizar la derivación venoarterial parcial en el shock cardiogénico. Con ella se alivia fundamentalmente el corazón derecho, pero para mejorar el izquierdo la derivación debe ser prácticamente total. Más recientemente se comenzó a utilizar este mismo tipo de derivación, pero con oxigenadores de membrana; con la supresión de la interfase sangre-gas se esperaba mejorar los resultados, pero la invasividad del sistema, la necesidad de monitorización constante y la hemólisis progresiva limitaron extraordinariamente su aplicación clínica; se puede afirmar que en realidad estos oxigenadores no han modificado sustancialmente la situación. Este tipo de técnica recibe en la actualidad el nombre de ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenator).

En 1961 el equipo de Clauss acuñó el concepto de contrapulsación arterial. Este sistema de asistencia consistía en la rápida extracción de sangre arterial en sístole, seguida de su inyección pulsátil en diástole, en acoplamiento con el E.C.G.

En 1962, y basándose en el principio de la contrapulsación arterial, Moulopoulos presentó el Balón Intraaórtico de Contrapulsación (IABP), el cuál, incorporado a un catéter, se introducía por vía femoral. El movimiento de gas en el interior del balón se controlaba por acoplamiento electrónico con el E.C.G. El desarrollo y uso de este ingenio, mínimamente invasivo y fisiológicamente muy eficaz, fué preconizado por Kantrowitz, Laird, Buckley y Bregman, y es uno de los procedimientos de elección hoy en día.

Los avances tecnológicos en lo que se refiere a superficies biocompatibles han permitido el desarrollo de sistemas totalmente implantables de Asistencia Ventricular Izquierda (LVAD) o Derecha (RVAD); son más eficaces hemodinámicamente que el IABP, pero su invasividad, junto con otros inconvenientes, hace que su uso quede restringido a determinados programas de estudio tras el fracaso de sistemas más convencionales de Asistencia Circulatoria.

En los últimos años, el desarrollo de la Bombas Centrífugas de Perfusión (Biomédicus), que producen escasa hemólisis y que fueron usadas, inicialmente, durante la fase anhepática del trasplante, ha permitido el soporte biventricular de enfermos en shock cardiogénico, especialmente en espera de trasplante cardíaco. El desarrollo posterior de la  Prótesis Cardíaca total (Jarvik VII) ha supuesto un gran avance en este campo (39).

• El corazón artificial  

Alrededor de los años 50, W. Kolff (inventor del riñón artificial) inició un programa que tenía como objetivo el desarrollo de una prótesis cardiaca total. Paralelamente, han sido numerosos los esfuerzos de equipos multidisciplinarios encaminados a desarrollar técnicas eficaces de Asistencia Circulatoria. Fruto de estos esfuerzos fue la implantación del corazón artificial Jarvik VII en el paciente Barney Clark, en noviembre de 1982. En la fotografia de la izquierda puede verse al paciente, al segundo paciente Schoreder, junto al cirujano Devries y a un grupo de enfermeras y parientes. Problemas derivados de la biocompatibilidad del material usado y de la fuente de energía han hecho que en el momento actual la Prótesis Cardiaca Total no sea un sustitutivo de elección permanente. En la actualidad existen diferentes dispositivos de Asistencia Circulatoria, pudiendo considerarse tres tipos dependiendo del tipo de soporte para el que están diseñados:

1.- Dispositivos de corta duración. Suele tratarse de dispositivos externos, neumáticos, que permiten mantener al paciente con vida mientras se procede al trasplante o bien el corazón se recupera.

2.- Dispositivos de asistencia de larga duración. Son ingenios que suplen la función de uno o de los dos ventrículos sin que sea necesaria la resección del corazón enfermo; son implantables y están diseñados para funcionar durante años, teniendo el problema de conseguir una fuente de energía ligera, recargable e implantable.

3.- Corazones artificiales totales.  

• Corazón Artificial como puente de espera al trasplante cardiaco  

La Prótesis Cardiaca total presenta todavía problemas técnicos relacionados con la biocompatibilidad de los materiales empleados, así como los derivados de la excesiva dependencia de la prótesis con la fuente de energía. Por lo tanto, aún es cuestionable su uso como sustitutivo permanente del corazón enfermo, siendo el trasplante cardiaco la técnica de elección. La falta de donaciones prolonga, a veces, de una forma excesiva y prohibitiva los tiempos de espera de aquellos candidatos a trasplante, muriendo un importante número de ellos en esta fase. En un intento de paliar esta situación, la Unidad de Trasplante Cardiaco del hospital La Pitié (que dirigía el doctor Cabrol) preconizó y comenzó a usar el corazón artificial Jarvik VII como puente de espera y soporte hasta el trasplante cardiaco, habiéndolo usado en cincuenta ocasiones junto con otros mecanismos de asistencia circulatoria. En 1985 se estableció un Registro Combinado por la International Society for Heart Transplantation,  en donde se comenzó a incluir el uso de los Ingenios de Asistencia Circulatoria en más de 1.200 pacientes. En 400 de éstos se usó como puente al trasplante cardíaco  (67). Parece imprescindible que las unidades que realizan programas de trasplante cardiaco estén preparadas para esta contingencia.

• Limitaciones en el uso de la Asistencia Circulatoria y de otros ingenios

Para desarrollar estos ingenios hubo que usar materiales con una serie de características que los hicieran compatibles, surgiendo el término de biocompatibilidad.

Los requerimientos para implantar o usar un nuevo material han sufrido una gran evolución desde aquellas épocas tempranas. Se pensaba que la única condición era que el material imitara las propiedades físicas de los tejidos naturales que sustituía, en términos de durabilidad y flexibilidad, ser inerte y no-tóxico. Los criterios han ido evolucionando, y éstos han variado de acuerdo a su aplicación.

Los nuevos materiales, biomateriales,  han sido y son motivo del esfuerzo económico de empresas multinacionales y de laboratorios de investigación. Willem Kolff  usó en su primera máquina de dializar acetato de celulosa, porque funcionaba bien como membrana semipermeable y porque era el único material que existía en aquel entonces. Las membranas de acetato de cuprammonium,  que se utilizaron más tarde, lo fueron, principalmente, por su capacidad de mejorar la filtración. Durante la década de los sesenta, la investigación básica en este campo se desarrolló rápidamente y se centró en el estudio de la interfase material-sangre, en la trombosis por agregación plaquetaria, en su tratamiento farmacológico y en la prevención de estos fenómenos por medio de nuevos materiales.  

Los conceptos de biocompatibilidad y los requerimientos científicos y legales han sido modificados de acuerdo al desarrollo de nuevos conocimientos y a la demanda social, encontrándonos, en la actualidad, en la llamada Segunda Generación de Organos Artificiales,  que posee especificaciones más avanzadas, marchando hacia otra nueva era con el desarrollo de los denominadosOrganos Híbridos,  es decir, compuestos de biomateriales y células funcionantes. Entre estos, cabe destacar el páncreas híbrido, los sustitutivos sanguíneos, la piel artificial, el hígado artificial y los compuestos óseos bioactivos.

Los requerimientos de las próximas generaciones de Organos Artificiales  deben ser más complejos. Las soluciones a corto plazo, que eran adecuadas hace 25 años, han evolucionado hacia aquellas de larga duración. En la actualidad la diálisis, que ha llegado a convertirse en procedimiento de rutina, pone especial énfasis en eliminar la heparinización. Igualmente ocurre con las bombas de Asistencia Circulatoria,  así como con el Corazón Artificial.  

La implantación en humanos de un aparato de Asistencia Circulatoria  permanente precisa todavía de varios años de investigación. Se han logrado importantes avances en la consecución de una interfase sangre-prótesis estable y no trombogénica mediante revestimiento de las superficies con fibroblastos fetales cultivados. El sistema de conversión de energía y la bomba impulsora de sangre son dos elementos suficientemente evaluados; sin embargo, la cámara reguladora de las variaciones de volumen y el controlador electrónico siguen experimentándose.

La Asistencia Circulatoria  prolongada e incluso la sustitución total de la función  cardíaca son los principales objetivos que se plantean a desarrollar en los próximos años. Lo que realmente esperamos de la nueva generación de órganos artificiales, es la incorporación de nuevos materiales, especialmente diseñados para adaptar los recientes conocimientos extraídos de la Biología, la Fisiología y la Clínica.

• La Cardiomioplastia

El soporte circulatorio temporal o permanente por medios mecánicos ha sido analizado anteriormente. Los trasplantes cardíacos orto y heterotópico son, sin duda, el sustitutivo ideal de la función cardiaca, como se reseñó anteriormente. Es de interés, sin embargo, analizar la contribución y esfuerzos actuales para desarrollar otras fuentes de energía; nos referimos al músculo esquelético estimulado, como nueva fuente de energía y soporte circulatorio. Esta apasionante técnica ha recibido el nombre de Cardiomioplastia  (40, 68).

Tres estadios marcan la evolución de las técnicas que usan el musculo esquelético en Cirugía Cardiovascular:

- Leriche y Fontaine, en 1933, reforzaron el músculo cardíaco experimentalmante con músculo esquelético sin estimulación. Beck, en 1935, y Petrovky, en 1961, repitieron esta experiencia clínicamente.

- La segunda fase de este desarrollo fue liderada por Kantrowitz y McKinnon en 1959, y Nakamura y Glenn en 1964, que realizaron estimulaciones de músculo esquelético y demostraron la fatiga producida por ésta durante cortos periodos de tiempo. Experiencias similares fueron realizadas en 1975 por nuestro grupo (68).

- El desarrollo de nuevos conceptos, un mejor conocimiento de la fisiología y la fisiopalogía del músculo estriado y el empleo de diferentes formas y electrodos de estimulación han permitido el establecimiento de nuevos protocolos, usados clínicamente por primera vez en 1985, en el Hospital Broussais de París.

Trasplante hepatocelular

El trasplante hepático ortotópico, como decíamos anteriormente, es una técnica plenamente aceptada que ha sobrepasado largamente la fase experimental. Sin embargo, puede ser necesario encontrar formas de soporte hepático temporal, en casos de insuficiencia hepática aguda en los que no se pudiera realizar un trasplante ortotópico en el momento deseado, o en casos de déficit enzimático como medida permanente. En 1973 Mukherjee y Krasner dieron un enfoque sorprendente a este problema clínico. Ellos trasplantaron pequeños fragmentos de hígado sano de ratas Wistar en el hígado de ratas Gunn (portadoras de una hiercolesterinemia familiar heterozigótica); no sólo se consiguió un descenso en la bilirrubina, sino tambien la inducción de la UDP-glucuronyl-transferasa en los hígados transplantados. Estos experimentos motivaron a diferentes grupos de investigadores a iniciar programas con finalidad de soporte hepático, que ha seguido las siguientes directrices.:

-Aislamiento y criopreservación de hepatocitos de rata e implante en el bazo de rata. Valoración de su funcionalidad.

-Desarrollo de  modelos experimentales de insuficiencia hepática aguda y de cirrosis experimental. Valoración de los modelos y eficacia del trasplante.

-Estudio de la inmunogénesis en trasplantes xenogénicos.

-Estudio de su posible aplicación en situaciones de déficit enzimático, mediante el trasplante de hepatocitos en modelos adecuados, como en rata Gunn, portadora de una hipercolesterinemia familiar heterozigótica.

Estos programas experimentales abren perspectivas hacia el Soporte Pretrasplante.

LOS TRASPLANTES EN ESPAÑA. ASPECTOS JURIDICOS

El gran impacto que supuso la realización de los trasplantes cardíacos y hepáticos en España a comienzos de la década de los ochenta, proyectados hacia el gran público a través de los medios de comunicación, de la a veces angustiosa espera de pacientes necesitados de un órgano vital, y de toda la impresionante y novedosa logística desarrollada para la realización de éstos, motivó a la población hacia una mayor demanda de información y al consiguiente aumento de las donaciones.

El trasplante de órganos, como oferta tecnológica nueva que es, ha tenido que hacer frente a un sinnúmero de cuestiones de tipo legal, ético, social y económico. Estas nunca han sido evitadas por los profesionales de la Medicina, sino que han tratado de obtener respuesta de aquellas instancias que las podían dar. Así, se han buscado soluciones, no sólo para los pacientes que esperan ser trasplantados, sino para la sociedad misma. Esta es consciente, y cada día más, que un órgano puede ser obtenido y trasplantado de un cadáver diagnosticado de muerte cerebral. La evolución de nuestra legislación, consecuencia de nuestro desarrollo tecnológico, ha surgido como necesidad emanada de la presión tecnológica y social, debida al desarrollo de éstas. Así surge la Ley de Trasplantes de 1979, que incorpora y traduce todos aquellos factores necesarios para la realización de los trasplantes.

Los Trasplantes en España estan regulados por la Ley de Trasplantes  (Ley 30/1979), aprobada por el Parlamento en el año 1979, que derogaba la Ley de 18 de diciembre de 1950. La nueva Ley modernizó la antigua, dando un marco jurídico adecuado y facilitando la realización de los trasplantes. Ofreció, como característica más novedosa en el momento de su aprobación, el hecho de que cualquier persona fallecida podía ser donante, a menos no hubiese manifestado voluntad en contra  (Art.5º.2). Por otra parte, establecía el criterio de Muerte Cerebral. Esta debería ser comprobada y certificada por tres médicos, entre los que tenía que figurar un neurólogo o neurocirujano, el Jefe de la Unidad médica correspondiente o su sustituto. Ninguno de estos facultativos podía formar parte del equipo que fuera a proceder al trasplante (Art. 5º.1).

La Ley se desarrolla por medio de un Real Decreto (426/1980) y una Resolución de 27 de junio de 1980, que comprometía a la Administración a la creación de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT) (Art 1º).

El Real Decreto 426/1980 por el que se desarrolla la Ley de Trasplantes, sobre Extracción y Trasplante de Organos, confiere a la Secretaría de Estado para la Sanidad la competencia para establecer las normas precisas que permitan la realización de los mismos. Como consecuencia, se dicta la Orden de 15 de abril de 1981, por la que se regula la obtención de los globos oculares de fallecidos, el funcionamiento de bancos de ojos y la realización de trasplantes de córnea (71, 72).

La Ley de Trasplantes, los sucesivos Reales Decretos, las Ordenes Ministeriales y la creación de la figura del Coordinador Nacional de Trasplantes, no hubieran hecho posible el desarrollo de los programas de trasplantes en aquellos años sin el incansable y entusiasta esfuerzo de los  profesionales de la medicina, de asociaciones altruistas y de las asociaciones de enfermos (Alcer, Riñón, Ader); de la creación de las tarjetas de donante de órganos, de gran significado simbólico y propagandístico; de un gran apoyo de los medios de comunicación y de las fuerzas armadas y  la policía municipal. En el año 1982 se crea el Servicio de Información y Ayuda al Trasplante (SIAT), nacido por iniciativa de la Cruz Roja, Asamblea de Madrid, que potenció la información y logística de los trasplantes, y acercó a médicos y jueces, por medio de dos Symposia (71, 72), hacia un entendimiento y flexibilización de la legislación, que aún siendo considerada como muy avanzada, no era suficientemente entendida en su aplicación. Esta organización participó muy activamente en la puesta a punto y coordinación del transporte en colaboración con las fuerzas aéreas. Recientemente, en 1989, nació la Sociedad Española de Trasplantes (S.E.T.) como Sociedad científica, bajo el patrocinio de la Europea.

La Ley española contempla el concepto de muerte cerebral, que ha pasado a través de los tiempos y de las culturas por diferentes formas de interpretación, y aún en la actualidad representa, a veces, problemas de entendimiento y aceptación, no sólo para los familiares y jueces, sino para los propios profesionales de la medicina. Existen criterios diferentes que incluyen la no aceptación de ésta en países como el Japón. Por lo tanto, creemos merece una especial atención y a ella dedica un capítulo este libro.

Catorce años después de la aprobación de la Ley de Trasplantes, es de gran utilidad hacer una reflexión sobre las consecuencias derivadas de su aplicación y hacer un análisis de ella comparándola con la de los paises de la CEE. Nuestra Ley se ha mostrado adecuada en su espíritu, hecho reconocido por las diferentes partes implicadas, aunque haya tenido que pasar por muchas vicisitudes para su correcta aplicación. Los sucesivos contactos en forma de Symposia, cursos, etc., mantenidos entre los profesionales de la medicina, la Administración Sanitaria y la de Justicia, han permitido un mejor entendimiento en su aplicación, desapareciendo prácticamente todos aquellos problemas y trabas surgidos como consecuencia de la donación.

La entrada en funcionamiento de las oficinas de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT) y las de los coordinadores regionales y hospitalarios, cuyas funciones se contemplan en la Resolución de 27 de junio de 1980, han supuesto un gran avance.

 Bioetica de los trasplantes

La grandeza del trasplante de órganos vitales sólo puede ser entendida si pensamos que, hace pocas décadas, pacientes sufriendo una enfermedad terminal del órgano que hoy se trasplanta, sucumbían en un corto periodo de tiempo. Las bases éticas de la práctica de la medicina en general, y de los trasplantes en particular, están basadas en el principio “hacer el bien, pero ante todo no producir daño".  La meta del trasplante de órganos, desde sus comienzos y a través de su corta historia, ha consistido en aliviar el sufrimiento y en dar o prolongar una vida.

Los trasplantes de órganos y tejidos han entrado plenamente en el arsenal terapéutico. Un trasplante cardiaco o de hígado no es una utopía y los resultados son, en algunos casos, superiores a los de técnicas que nadie dudaría en aceptar. La actividad trasplantadora es multifactorial y en ella se agrupan un conjunto de profesionales, no sólo de la medicina, sino también de otros campos de la Sociedad y de la Ciencia, especialmente en la última década.

Ha habido, a lo largo de la Historia, posiciones muy encontradas de carácter fundamentalista o integrista, aplicando terminología actual, incapaces de aceptar los logros técnicos; así, Rosseau manifestaba su posición en el Discurso sobre las Ciencias y las Artes : "... Pueblos sabed que la naturaleza ha querido preservaros de la Ciencia como una madre arranca un arma peligrosa de las manos de su hijo; todos los sectores que nos esconde son tantos males de los que nos protege ..."  Sin embargo, como dice Peces Barba (73) "...ésta es una postura minoritaria y en extinción. Siendo el talante más razonable, a finales del siglo XX, conocer los progresos técnicos y adecuarlos, a través de su regulación jurídica, a la ética pública actual."

Es difícil entender que pueda haber en la actualidad problemas éticos que puedan interferir con la realización de los trasplantes. La escasez de órganos es el factor limitante más importante para el desarrollo de los trasplantes en todo el mundo, dando lugar a elucubraciones fantásticas, plasmadas en historias noveladas e incluso películas sobre el tráfico de órganos, no sin base real, sobre todo en ciertas áreas deprimidas de nuestro planeta.

Para dar respuesta a esta problemática, ya que el origen actual de órganos para trasplante procede de donantes humanos, es necesario plantear y dar respuesta ante la Sociedad a todas aquellas consideraciones de tipo ético inherentes a la donación y al trasplante de órganos, basadas en los principios hipocráticos, refrendados en la Declaración de Helsinki de 1964, que específica: En el tratamiento de la persona, el médico debe ser libre para utilizar nuevas medidas diagnósticas y terapéuticas, siempre que, a su juicio, éstas ofrezcan esperanza de salvar la vida, restablecer la salud o aliviar el sufrimiento del enfermo"  (74).

El trasplante de órganos ha recibido el espaldarazo del Consejo de Europa en la 3ª Conferencia de Ministros europeos de la Salud, celebrada el 17 de noviembre de 1987 en París, elaborándose un comunicado en el que muestran su preocupación porque éste sea realizado dentro de un marco en el que se protejan las libertadas individuales y se evite toda clase de comercialización, potenciando toda una política de información y de cooperación europea.

La normativa española se adapta a la resolución del Consejo de Europa de forma prácticamente completa, e incluso avanza en el desarrollo de aspectos recomendados en el articulado de dicha resolución ampliando los contenidos en un número importante de materias.

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